In den vergangenen Jahren hat die „zielgerichtete Therapie“ von Krebs mit der Bekämpfung einzelner oder weniger Zielstrukturen auf oder in bösartigen Zellen für Furore gesorgt. Doch auch diese Mittel verlieren mit der Zeit an Wirkung. Tübinger Wissenschafter haben jetzt mit einer besonderen Technik entdeckt, warum zum Beispiel eine Substanz wie Sorafenib bei Leberkrebs seinen Effekt verliert.

Therapie im Falle inoperable Erkrankungen

Vor einigen Jahren galt die von dem deutschen Pharmakonzern Bayer entwickelte Wirksubstanz Sorafenib („Nexavar“) als neue Therapiemöglichkeit bei einer ganzen Reihe von bösartigen Tumoren, zum Beispiel auch beim Leberzellkarzinom. Das gilt für inoperable Erkrankungen.

„Kann der Leberkrebs weder operativ entfernt noch anderweitig vollständig zerstört werden, sind die Patienten auf eine medikamentöse Therapie mit dem Tyrosinkinasehemmer Sorafenib angewiesen. Diese Behandlung kann fortgeschrittenen Leberkrebs nicht heilen, jedoch das Wachstum des Tumors für eine gewisse Zeit zum Stillstand bringen und das Überleben verlängern“, schrieben die Tübinger Wissenschafter zu der am Sonntag in „Nature Medicine“ publizierten Studie.

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Die Wirkung des Medikaments Sorafenib beruht darauf, dass es Wachstums-Signalwege in der Zelle blockiert. Das erfolgt über die Behinderung der Raf1- und Braf-Gene sowie über die Signale, die durch die Stimulierung von zwei Rezeptoren für einen Wachtumsfaktor (VEGF) ausgelöst werden. Die Forscher in einer Aussendung der Universitätsklinik Tübingen: „Leider ist diese Blockade nicht von Dauer, die Zelle sucht sich – vereinfacht gesagt – einen ‚Umweg‘, um das für das weitere Wachstum nötige Signal auf anderem Weg zu bekommen. Sobald das fehlende Signal durch die ‚Umleitung‘ wieder verfügbar ist, kann der Tumor weiterwachsen.“ Das ist der klassische Mechanismus, der im Rahmen von Krebstherapien zu einer Resistenz führt.

Blockade des Ausweichmechanismus 

Das Tübinger Forscherteam mit den Erstautoren Ramona Rudalska und Daniel Dauch konnte jetzt mit der sogenannten RNA-Interferenz-Methode Gene identifizieren, welche für den Ausweichmechanismus verantwortlich sind. Dabei werden in den untersuchten Zellen mit kleinen RNA-Erbgutabschnitten, die wie Haarnadeln aussehen, jeweils ganz gezielt einzelne Gene stillgelegt. Johannes Zuber, der am Institut für Molekulare Pathologie in Wien arbeitet und einer der Co-Autoren der Studie ist, betont dazu gegenüber der APA die Vorteile dieser Technik. Man könne damit gleichzeitig eine riesige Anzahl an Genen bzw. ihre Unterdrückung auf ihren Effekt untersuchen.

Abtötung von Leberkarzinomzellen möglich

Bei den Untersuchungen stießen die Wissenschafter auf das Gen für ein bestimmtes Enzym, die Map-Kinase 14 (auch p38). Blockierte man dieses Gen in Leberkarzinomzellen, verschwanden diese – sie starben ab. In weiteren Untersuchungen wurde dieses Konzept an Mäusen erprobt, bei denen man künstlich solche Tumore auslöste. Das Ergebnis: Die Gabe von Sorafenib und eines Map-Kinase 14-Hemmstoffes führte zu einem statistisch signifikant längeren Überleben der Versuchstiere.

Insgesamt ließ sich die Wirkung einer solchen Kombinationstherapie sowohl im Mausmodell als auch in Zellkulturen von menschlichen Leberzellkarzinomen nachweisen. Das Wachstum der Zellen bzw. der Tumoren wurde gebremst, die Überlebenszeit der Tiere gesteigert. Die Tübinger Wissenschafter konnten bei den Experten des Pharmazeutischen Instituts der Universität bei der Suche nach entsprechenden Wirkstoffen für die Map-Kinase 14-Blockade auf die größte „Bibliothek“ mit 4.000 solcher Wirkstoffe im Bereich der akademischen Forschung zurückgreifen. Sie sind in Tierversuchen bereits erprobt und könnte eventuell Entwicklungskandidaten für den Einsatz beim Menschen darstellen.